Svarīga problēma pretvīrusu terapijā ir izturība pret celmiem

Rezistences kopsavilkums

Ļoti svarīgs jautājums pretvīrusu terapijā ir rezistentu celmu parādīšanās jaunākajām zāļu rezistences mutācijām. Narkotiku rezistentu celmu rašanās iemesli ir palielināta vīrusa pārnešana, HIV vīrusa attīstība, lai izvairītos no zāļu efektivitātes, HAART ārstēšana pacientiem, kuriem nav zāļu atbilstības un tā tālāk. Šajā sakarā veiksmīga monoterapijas attīstība ar trim medikamentiem kopā ar TDF, FTC un EFV vienu reizi dienā palīdzēs uzlabot pacientu atbilstību.

Nesenie pētījumi liecina, ka HIV rezistence pieaug ar ārstēšanas ilgumu, pēdējo 6 gadu laikā pacientu pretvīrusu terapija ir izturīga pret vismaz 20% līdz 25%. Neattīrītajā populācijā konstatētā rezistence, ko parasti sauc par primāro rezistenci, ir pazīstama kā sekundāra rezistence atsevišķu pacientu ārstēšanā. Zāļu rezistences izrādīšanās nav atkarīga no HIV-1 apakštipa. Vēl svarīgāk ir tas, ka zāļu rezistentu mutāciju iespējamība palielinās pacientiem, kas iepriekš saņēmuši pretvīrusu terapiju un ir rezistenti pret pretvīrusu līdzekļiem, un turpmākās ārstēšanas laikā zāļu selektivitāte tiek samazināta. Sākotnējā zāļu rezistences pētījumā visizplatītākā ģenētiskā variācija, kas saistīta ar AZT, zāļu izturība bija abu bāzu maiņa, kā rezultātā aminoskābe 215. pozīcijā mainījās no treonīna līdz tirozīnam vai fenilalanīnam un vēlāk atrada vismaz tur ir pieci ģenētiski varianti, kas saistīti ar AZT rezistenci. Rezistences mutācijas rodas arī citu NRTI (ddC, ddI un 3TC) un PI ārstēšanā.

Vai in vitro vai in vivo ir konstatēti PI rezistenti celmi. Neinfekciozi rezistenti celmi var parādīties neārstētiem indivīdiem sakarā ar spontāno vīrusa mutāciju vai zāļu rezistentu celmu izplatīšanos. Struktūras un funkcijas ziņā proteāze ir elastīgāka, tādēļ tā ir izturīgāka pret citiem HIV vīrusa fermentiem. Lai izvairītos no rezistences veidošanās, PI koncentrācija ķermenī jāsaglabā noteiktā koncentrācijā. Lietojot kopā ar citām zālēm, rezistences biežums šķiet mazāks. Dažas mutācijas var izraisīt krustoto rezistenci pieciem dažādiem strukturāliem proteāzes inhibitoriem. Divu proteāžu inhibitoru (NFV un APV) lietošana rada rezistentas mutācijas, kas nav savstarpēji izturīgas pret citiem proteāzes inhibitoriem, tādēļ citi PI var palikt efektīvi, ja tie ir rezistenti pret NFV vai APV. Tomēr, ja šīs zāles turpina lietot, rodas mutācijas, kas izturīgas pret citiem proteāzes inhibitoriem. Savukārt, ja pirmais rada rezistenci pret citiem PI, parasti tas ir izturīgs pret NFV un APV.

Laboratorijā ir konstatēti vīrusa celmi, kas izturīgi pret četriem dažādiem pretvīrusu līdzekļiem. Ir ziņots, ka viena inficētā persona ir lietojusi piecus NRTI un vienu NNRTI zāļu, un to zāļu rezistentie celmi ir izturīgi pret visiem NRTI un lielāko daļu NNRTI. Ir skaidrs, ka šāda ārstēšana nav novērst vairāku zāļu rezistentu celmu rašanos, un daudz resistentos celmus joprojām saglabā zināmu replikācijas pakāpi. Nesenie gadījumi ir ziņojuši, ka indivīdi, kas inficēti ar vairākiem pret zāles izturīgiem R5 / X4 celmiem, strauji izplatījās un sasniedza AIDS.

Ir pierādīts arī izturība pret inhibitoru inhibitoriem, piemēram, CCR5, ka rezistence pret CCR5 receptoru inhibitoriem, šķiet, nav CXCR4 izmantošana, bet vīruss ar lielāku afinitāti pret receptoriem. Tāda pati problēma pastāv arī CD4 terapijai. Ir svarīgi noskaidrot, vai CCR5 receptora inhibitoru lietošana izraisa X4 vīrusu klātbūtni jauktu vīrusa celmu gadījumā. T20 izturīgi vīrusi arī ir identificēti, taču spēja pavairot vīrusu samazinās un ir jutīgāka pret neitralizējošām antivielām, un tas izskaidro, kāpēc T20 monoterapija nav piemērota monoterapijai. Ir svarīgi, lai narkotiku izturība būtu mazāka izplatība apgabalos, kur tiek uzsvērta zāļu atbilstība.